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    研究人员揭示唐氏综合征儿童白血病前期转化为白血病的机制

    发布时间:2019-08-28 14:04:37 | 来源:【产业发展处 2019-08-27】
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    白血?。?/span>Leukemia)是一种血液系统癌症,表现为骨髓、血液以及其他组织被无限增殖的不成熟的造血细胞浸润,抑制正常的造血功能。髓系白血?。∕yeloid Leukemia,ML)是指粒细胞、单核细胞、红细胞或巨核系发生病变的白血病。ML是儿童中出现频率最高的癌症,而患有唐氏综合征(Down syndrome,DS)的儿童ML的发病率是正常儿童的150倍。伴随DS的ML(ML-DS)患儿在患病前往往出现一个特殊的阶段,称为短暂性异常骨髓增殖(transient abnormal myelopoiesis,TAM)。30%的唐氏综合征儿童造血干细胞中转录因子GATA1发生突变最终导致TAM,其中又有20%的儿童中GATA1突变的细胞又获得其他突变,在5年内使TAM发展为ML-DS。

    近日,来自德国马丁路德·哈勒维腾贝格大学的Jan-Henning Klusmann团队,来自汉诺威医学院的Dirk Heckl与来自英国牛津大学Paresh Vyas团队共同在Cancer Cell 杂志上发表文章Mechanisms of Progression of Myeloid Preleukemia to Transformed Myeloid Leukemia in Children with Down Syndrome。作者首先使用三种方法对111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓样本的基因组序列(其中包括12个成对的TAM和ML-DS样本)进行分析,分别是全外显子测序,使用RNA捕获的定向测序和基于扩增子捕获靶向序列测序。与之前报道类似,在ML-DS的样本中,突变多发生在编码黏连蛋白复合体的基因,包括STAG2,RAD21, SMC1A, SMC3, CTCF和NIPBL(占比47%),JAK家族基因MPL和KIT(占比48%),表观遗传调控基因KANSL1,EZH2,SUZ12(占比36%)和Ras家族基因中(占比20%)。此外,作者鉴定到新的热点突变CSF2RB(A455D/T),占比4.7%。通过分析疾病发展过程中的基因突变率,作者发现28%的突变并非发生在所有的癌细胞中。而编码黏连蛋白复合体核心亚基的基因和JAK家族基因的突变更可能发生在所有癌细胞中。特别地,CSF2RB(A455D)在突变的样本中均存在于所有的癌细胞中。

    而在TAM样本中,基因突变的发生率明显低于ML-DS样本。除所有样本的GATA1均突变失活外,并无其他突变与ML-DS样本的突变不同,并且双荧光素酶报告实验表明这些突变不影响STAT5的活性,这说明TAM样本中除GATA1外的其他突变对TAM的发生无决定作用,即仅有GATA1突变为白血病前期发生所必需。

    作者进一步鉴定了首次发现的突变CSF2RB(A455D)在TAM转化到ML-DS过程中的作用。CSF2RB能够与受体特异的α链和细胞因子形成复合体,介导JAK,PI3K-AKT-mTOR和MEK/ERK信号通路的激活,调控造血细胞的存活,增殖和分化。位于跨膜区的丙氨酸替换为带负电的天冬氨酸(A455D)进而促进与自身和受体α链二聚化,从而持续激活下游信号。作者发现,CSF2RB(A455D)能够促进人白血病细胞系TF1在无GM-CSF环境下增殖,并增加移植TF1细胞小鼠的死亡率。CSF2RB(A455D)还抑制造血细胞的分化为成熟的巨核细胞(CD41+/CD42b+),而使用JAK抑制剂ruxolitinib能够回复这种效应,说明突变CSF2RB(A455D)激活JAK信号通路,诱导癌变发生。

    为揭示由TAM到ML-DS的转化过程,作者在小鼠胚胎肝细胞中使用靶向Gata1的第二外显子的CRISPR-Cas9系统敲除Gata1,并将胎肝细胞移植到骨髓被清除的受体小鼠中,成功构建能够模拟TAM的模型。作者针对临床样本中检测到突变的基因设计gRNA,将gRNA混合后导入胎肝细胞,移植到小鼠中。通过对38只发生ML的小鼠癌细胞进行测序,发现82%能够与Gata1协同调控TAM到ML-DS的转化过程。

    作者分析了111位TAM和141位ML-DS病人的外周血和骨髓样本的基因组序列,发现仅有GATA1突变为白血病前期发生所必需;同时还鉴定了ML-DS新的热点突变CSF2RB(A455D)。作者又建立了TAM转化到ML的小鼠模型,使用该模型鉴定得到18个在其中发挥重要作用的基因,从而为研究转化过程奠定了基础,未来可为控制唐氏综合征儿童白血病的发生提供新的策略。

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